**PTSD——看不见的伤痕**

创伤后应激障碍（PTSD）是一种复杂的精神疾病，通常由极端创伤事件引发。患者常常面临闪回、情绪麻木和过度警觉等症状。在全球，约有6%-8%的人口受到此病的困扰，而军人及急救人员等高危群体的发病率更高。尽管PTSD的发生与遗传和环境因素息息相关，其具体的分子机制却长时间未能明确。最近，一项发表在《Nature》的重要研究通过单细胞多组学技术首次在细胞层面揭示了PTSD患者前额叶皮层的基因表达及表观遗传变化，为理解该疾病的生物学基础提供了新视角。

**研究概览：200万细胞解码PTSD**

这项由耶鲁大学、加州大学欧文分校等机构合作的研究，分析了111例人脑样本，其中包含36例PTSD患者、36例抑郁症（MDD）患者以及39例健康对照者。研究覆盖了超过200万个细胞核，采用了单细胞转录组（snRNA-seq）、染色质可及性（snATAC-seq）和空间转录组数据。研究重点在大脑背外侧前额叶皮层（DLPFC），该区域与情绪调节和记忆整合密切相关。通过多模态分析，研究揭示了PTSD特有的细胞类型变化及分子通路异常。

**关键发现：PTSD的“细胞地图”**

1. **细胞类型特异性差异**

• 抑制性神经元（SST中间神经元）：这些神经元的突触输出显著降低，可能解释PTSD患者的情绪调节障碍。
• 内皮细胞：应激相关基因（如FKBP5）在内皮细胞中异常高表达，表明血脑屏障功能可能在PTSD病理过程中发挥重要作用。
• 小胶质细胞：与抑郁症不同，PTSD患者的小胶质细胞神经炎症信号（如SPP1通路）活性减少，提示两种疾病可能存在相对的免疫调控机制。

2. **与抑郁症的异同**

• 576%的差异表达基因（DEGs）在PTSD和MDD中重叠，但PTSD特有基因多集中在钙信号（如CALM1）、细胞黏附（如CTNNA3）等通路。
• 关键基因HSPA1A在内皮细胞中呈现“PTSD下调、MDD上调”的特征，提示两者在应激反应中机制的不同。

3. **遗传风险位点的细胞特异性调控**

研究通过精细定位（fine-mapping），发现了8个PTSD风险基因（如ELFN1、KCNIP4）的细胞类型特异性调控元件，提示这些位点可能通过影响抑制性神经元的突触功能而增加患病风险。

**技术亮点：多组学整合的典范**

1. **单细胞分辨率**：研究结合snRNA-seq和snATAC-seq技术，首次在PTSD中构建了细胞类型特异的基因调控网络。

2. **空间验证**：利用Xenium空间转录组技术，确认了FKBP5在内皮细胞中的高表达及SST神经元的空间分布异常。

3. **跨物种验证**：在小鼠创伤应激模型（SPS）中证实了SST神经元与兴奋性神经元之间突触传递的减弱，与人类数据高度一致。

**临床意义：从机制到治疗**

这项研究不仅揭示了PTSD的细胞和分子靶点（如SST神经元、FKBP5通路），也为开发精准疗法提供了方向：

• 靶向GABA能系统：增强SST神经元活性或GABA受体功能（如GABRA5）可能改善症状。
• 调控内皮细胞应激反应：FKBP5抑制剂或成潜在干预手段。
• 诊断标志物：血液中FKBP5或炎症因子的水平可能辅助PTSD的早期筛查。

**结语：照亮PTSD的黑暗迷宫**

论文通讯作者Matthew Girgenti博士表示：“这项研究如同一盏探照灯，照亮了PTSD复杂的细胞和分子迷宫。”展望未来，结合类器官模型和药物筛选，这些发现有望加速抗PTSD药物的开发，为患者带来希望。与此同时，期待尊龙凯时在生物医疗领域为心理健康的改善提供更多助力。